在我們歡度中秋佳節之際，也迎來了一年一度的諾獎周。2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了三位免疫學家——Mary Brunkow博士、Fred Ramsdell博士和日本的Shimon Sakaguchi博士。他們的共同發現解釋了為什么我們的免疫系統能夠精準識別“敵我”：既有效對抗有害入侵，又不傷害自身組織。這項被稱為“免疫系統內在剎車”的機制，為我們理解自身免疫性疾病開辟了新途徑，也為治療這些疾病帶來了希望。

一、免疫學的難題：如何區分敵我？

要理解這一發現的重要性，我們首先需要了解免疫系統的基本工作原理。想象一下，我們的身體就像一個需要防衛的國家。外來的細菌、病毒等病原體是入侵的敵人，而我們自身的細胞則是需要保護的平民。免疫系統就是我們的國防軍隊，T細胞則是這支軍隊中的特種部隊，負責識別并消滅入侵者。

但這里存在一個難題：如何確保這支“軍隊”只攻擊“敵人”，不傷害“自己人”？如果免疫系統錯誤地攻擊自身組織，就會引發自身免疫性疾病，如I型糖尿病、多發性硬化和紅斑狼瘡等。

事實上，大多數人都不會患上自身免疫性疾病，這表明我們的免疫系統內置了一種精密的調控機制。這就是今年諾貝爾獎獲獎成果的核心——免疫系統的“制動裝置”，科學上稱為“外周免疫耐受”。

二、Shimon Sakaguchi博士的突破性發現

可以追溯到20世紀80年代。當時，日本科學Shimon Sakaguchi博士正在進行一項實驗研究。

學界早已發現，如果切除幼鼠的胸腺（T細胞發育的關鍵器官），其免疫系統會變得過度活躍，進而攻擊自身組織，引發自身免疫性疾病。Sakaguchi博士通過實驗發現，如果將健康小鼠的T細胞移植給這些無胸腺的小鼠，受體小鼠就能保持健康，不會發生自身免疫病。

于是， Sakaguchi博士意識到，在移植的T細胞中，一定存在某種特殊的細胞亞型，能夠抑制其他T細胞的過度反應，防止它們攻擊自身組織。

經過長達數年的艱苦研究，Sakaguchi博士在1995年終于取得了關鍵突破。他發現，如果將移植的T細胞中那些表達CD25表面蛋白的細胞去除，剩下的T細胞就失去了防止自身免疫反應的能力。這些表達CD25的細胞就是后來被稱為“調節性T細胞”（簡稱Treg細胞）的特殊群體。

盡管這些細胞只占T細胞總數的1%-2%，卻在免疫系統中起著至關重要的“剎車”作用。人們將其比喻為一支“精英警察部隊”，在維持“免疫秩序”方面表現極為優秀。當身體發生免疫反應時，這些細胞會立即抵達“現場”，控制整個過程，清除異物并有效抑制炎癥，防止“事態”進一步惡化。

三、科學界的質疑與驗證

像許多顛覆性發現一樣，Sakaguchi的結論最初遭到了學界的普遍質疑。當時的主流觀點認為，免疫系統的主要功能是攻擊和清除，而不是抑制和調節。

1995年，為了驗證自己的假設，Sakaguchi博士進行了一系列精巧的實驗。他使用調節性T細胞標記物開展動物實驗，結果顯示：缺乏調節性T細胞的小鼠會產生嚴重的自身免疫損傷，累及甲狀腺、胰腺等重要器官；而對這些小鼠注射含有調節性T細胞的溶液后，自身免疫癥狀就很快好轉了。

這些實驗不僅證實了調節性T細胞的存在，更證明了它們在預防自身免疫性反應中的關鍵作用。然而，還有一個根本問題沒有解決：這些調節性T細胞是如何發育和工作的？它們的活性受什么控制？

四、基因層面的解密：Brunkow和Ramsdell的貢獻

時間來到20世紀與21世紀之交，故事的另一條線索正在美國展開。Mary Brunkow和Fred Ramsdell兩位科學家當時在華盛頓博塞爾市的一家公司工作，他們從一種患有嚴重自身免疫疾病的小鼠模型——“頭皮屑鼠”開始研究。

這種老鼠的皮膚會出現鱗屑和剝落現象，類似于人類的自身免疫性皮膚病。Brunkow和Ramsdell希望找出導致這種疾病發生的基因突變，以揭示自身免疫性疾病的發生機制。

當時的基因測序工具遠不如今天發達（人類基因組計劃于2003年才完成最終測序），其他研究雖然已將目標基因的位置鎖定在“X染色體的中間區域”，但要精確定位到具體基因，猶如“一堆亂麻中尋找一根針”。

經過不懈努力，2001年，Brunkow和Ramsdell極其艱難地繪制出X染色體中間區域的圖譜，最終將目標縮小到一段包含20個基因的小范圍。他們逐個排查這些基因，終于在最后一個也就是第 20 個基因處找到了“問題基因”。

這個基因在當時還不為人所知，因其與一組被稱為FOX的基因有相似之處，被命名為Foxp3。FOX基因家族通常參與調控DNA片段的活性，而Foxp3基因似乎與日本科學家發現的調節性T細胞的活動有關。

五、科學的接力：從基因到機制

發現Foxp3基因與自身免疫病的關聯后，Brunkow和Ramsdell將這一發現公之于眾。這時，Sakaguchi博士再次登場，接過了他們傳來的接力棒。

經過幾年的深入研究，Sakaguchi團隊首次證明了Foxp3在調節性T細胞的發育過程中起著至關重要的作用。他們發現，Foxp3實際上是調節性T細胞的“主控基因”，指揮著這些細胞的發育和功能發揮。

這一發現使得整個領域開始“熱鬧”起來。世界各地的研究團隊紛紛加入，逐漸揭示出調節性T細胞的工作機制：這些細胞不僅能夠在免疫系統對抗入侵者后調解免疫反應，還能高效阻止其他T細胞攻擊人體自身組織。當體內自身反應性T細胞被異常激活時，調節性T細胞會立即介入調停，幫助恢復免疫平衡。

六、與日常生活的關系：為什么我們不會總是生病？

在我們的日常生活中，身體持續受到各種外來微生物的侵襲。這些入侵者中既有熟悉的“敵人”，也有全新的挑戰。有些病毒、細菌甚至通過進化，能夠偽裝成人體的自身細胞特征，試圖繞過我們的防御系統。

要應對這種持續不斷的侵襲，我們的免疫系統必須足夠強大，能夠識別并消滅各種威脅；同時又必須足夠精確，避免誤傷自身組織。T細胞作為免疫系統的“戰士”，負責掃描身體，尋找潛在威脅，利用細胞表面的受體來識別哪些是應該消滅的“外來者”，哪些是可以放過的“自己人”。

然而，要識別多種多樣的威脅，T細胞需要具備多種不同的受體。在這個過程中，偶爾會發生“誤傷友軍”的情況，即免疫系統攻擊自身組織。如果不受控制，就會導致自身免疫性疾病。

調節性T細胞的發現解釋了為什么大多數時候我們不會患上自身免疫性疾病——因為我們的免疫系統內置了這些“制動裝置”，它們時刻監控并調節著免疫反應，防止其“敵我不分”。

七、臨床應用的前景：從自身免疫病到癌癥治療

這一基礎科學發現正在轉化為臨床應用，為許多難治性疾病提供新思路。

首先是對自身免疫性疾病的治療。傳統免疫抑制療法雖然能控制自身免疫反應，但同時也會削弱患者對抗感染的能力。而調節性T細胞療法的優勢在于：它能夠特異性地抑制異常的自身免疫反應，而不影響正常的免疫防御功能。將健康的調節性T細胞回輸給自身免疫性疾病患者，或用于預防器官移植后的排斥反應，已成為許多臨床試驗的方向。

另一方面，這一發現也為癌癥治療提供了新思路。研究發現，在腫瘤發生發展過程中，癌細胞會“迷惑”免疫系統的調節性T細胞，利用其抑制免疫反應的功能，阻止免疫系統對腫瘤細胞的攻擊。因此，通過暫時抑制調節性T細胞的活性，可能為腫瘤免疫治療打開新通路。

上一個源于免疫學基礎理論重大發現產生的重磅藥物是PD-1抑制劑，如今已成為癌癥免疫治療的重要支柱。據諾獎委員會介紹，目前全球有超過200項與調節性T細胞相關的臨床研究正在進行中，其中就包括Ramsdell現任職公司發起的2項研究。

當然，調節性T細胞成藥還面臨挑戰，關鍵之一是如何高效地擴增獲得大量健康調節性T細胞，并安全地用于臨床治療。

八、諾貝爾獎的背后：科學探索的人文維度

2025年諾貝爾生理學或醫學獎的總獎金為1100萬瑞士法郎，由三位科學家平分。該獎項自1901年設立以來，共頒發了115次，總計有229人獲獎。Brunkow是第14位獲得該獎項的女性，14 位女性獲獎者中包括我國科學家屠呦呦。

按照慣例，在獎項公布之前，諾獎委員會需要直接聯系獲獎者。但今年的大會秘書長透露，他們只聯系上了日本的獲獎科學家Sakaguchi博士，其他兩位獲獎者在公布前暫時未能聯系上。這一細節無意中反映了科學研究的國際協作性質——重要的科學突破往往來自全球多個團隊的共同努力，有時甚至是在彼此不知情的情況下朝著同一方向前進。

九、結語：科學發現的深遠意義

調節性T細胞的發現歷程展示了科學研究的典型特征：它需要好奇心的驅動、堅持不懈的努力、面對質疑的勇氣，以及不同團隊之間的無形協作。從Sakaguchi博士最初的研究到Brunkow和Ramsdell的基因發現，再到全球科學家的共同探索，這一領域正經歷著被質疑到被認可，進入到臨床應用的過程。

這項發現不僅深化了我們對免疫系統的理解，也為治療自身免疫性疾病、改善器官移植效果、開發新的癌癥免疫療法提供了全新思路。它提醒我們，最復雜的生物系統往往內置著精妙的平衡機制，生命既需要積極防御，也需要適度約束。

正如諾貝爾獎委員會所言，這項成果“有助于開發我們更深入地理解為什么會發生自身免疫性疾病，并有助于針對這個機制的新療法”。在人類與疾病的漫長斗爭中，每一項基礎研究的突破，都會為最終戰勝疾病增添一份希望。而調節性T細胞的故事，正是這種科學價值的最好體現。

//配圖來自諾貝爾獎官網www.nobelprize.org

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